נצנה נמצאת קרובה לכפר הנוער ניצנה, כ-2 ק"מ מזרחית למעבר הגבול בין ישראל ומצריים.  מצודה עם מגדלים עגולים נבנתה,על גבעה מעל דרך שור התנכי, אולי ע"י התלמיים, בתקופת ההלניסטית. הנבטים השתמשו באתר עד כיבוש עזה ע"י המלך החשמונאי, אלכסנדר ינאי, בסביבת 100 לפנה"ס. מטבעות של מלך זה התגלו בכמה מקומות באתר, דבר שאולי מצביע על נוכחות יחידת חשמונאי בתחילת המאה ה-א' לפנה"ס. הנבטים התיישבו במקום לקראת סוף המאה ה-א' לפנה"ס והיה ישוב נבטי בנצנה עד תקופת הרומית המאוחרת. לקראת תחילת המאה ה-ה' לספירה נבנתה מצודה גדולה על הגבעה ולאחר מכן נבנתה הכנסיה הצפונית. מנזר עם קפלה נוסד על המדרון הצפוני  בין שנות 582-578 לספירה.וכנסיית סנטה מריה (הכנסייה הדרומית) נבנתה בשנת 601 לספירה. הכנסייה הגדולה ביותר בנצנה נבנתה לאחר מכן. בתקופת הביזנטית העורף החקלאי מסביב לנצנה השתרעה על שטח רב ומספר כפרים קטנים נוסדו בין נצנה ובארותיים. היה ישוב בנצנה בתקופת האיסלמית הקדומה עד תחילת המאה ה-ט'. פפירוסים שנכתבו לקראת סוף המאה ה-ז' לספירה מצביעה על ביקורים של הולכי רגל לסנטה קטרינה (הר סיני המסורתי) דרך נצנה לאחר כיבוש המוסלמי.