מתוצאות החפירות עולה כי ניסה-סקיתופוליס נוסדה תחילה כמאחז צבאי על גבי תל בית שאן (2) בידי תלמי פילדלפוס, סביב שנת 260 לפנה"ס, וזאת לצדם של מאחזים נוספים כפילוטריה, פלה, ופילדלפיה, המשקפים יחד את ההערכות האסטרטגית התלמית באזור וחיבורה של עבר הירדן עם ערי החוף של ארץ-ישראל. ממצא כלי החרס, ידיות הקנקנים הרודיים והמטבעות הרבים מימי אנטיוכוס הג' ובמיוחד מימי אנטיוכוס הד' מעידים כי בפרק זמן זה התרחב תחום הישוב ונוסד מחדש מצפון לתל בית-שאן ונחל חרוד על גבי תל-אצטבה (5) כעיר הלניסטית מתוכננת היטב, פוליס יוונית מייסודה של הממלכה הסלבקית בקוילה-סוריה. יתכן כי שמה הנוסף ניסה ניתן לה אז לכבוד אחייניתו של אנטיוכוס הד'. יחד עם זאת העיר לא טבעה מטבעות משלה ונראה כי אף אז לא זכתה לעצמאות מלאה.